临床试验方案修订对临床试验结果和费用的严重影响

的测试车建议是保证的测试车顺利有序卓有成效的前所提，其一经订出并批准后就应当严谨执行者。在实际的的测试车卓有成效流程之中，有时对的测试车建议确有应当同步进行修定。但是，如果修定毕竟谨慎的话，就可能不会因素到试验车结果、试验车长周期和试验车经费不足。

时至今日，对于葛兰素史克母公司和CRO母公司而言，因的测试车建议的修定而导致的计划外的延期、之暂停和耗费都是很大的过关斩将。尽管拥有严谨和深入的内部审查和批准后流程，大多近定稿的建议还是不会修定多次，特别是III期量化。

美国塔夫茨药剂开发计划量化之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型葛兰素史克母公司和CRO母公司协力，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全世界的测试车建议，并对间有应当的984次建议修定同步进行量化，以了解如何管理和减少计划外的大量耗费，以及对已定稿建议想到关键忽略而导致的量化延期情况。具体见表1。

量化只量化了现阶段的、全世界性的建议修定。即在全世界范围内、经过委员不会或者管控机构批准后后，还无需内部批准后的才能推行的修定。近局限于某个发展之中国家的修定被排除在外。

参加这项量化的母公司之外有艾伯维、Alexion、安进、他的兄弟泰来、百健、百时美施贵宝、巴斯夫雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车建议之中，有57%经历了将近一次的现阶段修定，最少每个建议有2.1次现阶段修定，其之中31个建议修定次近超过5次。另外，I期、II期和III期建议的最少修定次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现阶段修定之中，2015年近据为45%被参加的母公司看想到“均”或“完全”可以不致的。可以不致的修定之外：建议设计缺陷、叙述前所后不一致以及入组标准不十分困难。这类修定在2010年的量化建议之中比例为33%。另外，每3个现阶段修定之中就有1个被定义为“完全不较易”，之外生产上的变化和管控机构要求的修定。见表2。

现阶段修定大多近遭遇在入组阶段(62%)，其之中23%遭遇在首名受试者第一次处方前所。15%的现阶段修定遭遇在停止入组后。就修定发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为管控机构的要求而同步进行的，另外有6%是由于主要量化者的原因。

修定使得量化时长加长，整体量化较短和处方长周期分别最少增高了18%和64%。最少来看，与并未修定建议的量化间有比，遭遇将近1次现阶段修定的量化较短要长3个月(580天vs 490天)。

从开发计划成本来看，修定后的量化建议通常比未修定前所实际筛选和入组病患近明显增高。另外，现阶段修定的推行无需耗费开发计划成本，II期和III期建议的1次修定所涉及到的应当额度之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现阶段修定既不会对筛选和入组起到积极的效用，但也不会产生更是长的处方长周期和很低的额度。本量化显示，一个典型的修定不会增高65天的量化长周期(之中位值)。增高的时长里，46%可用执行者所无需的忽略。而总时长表的43%与获得高管层以及委员不会批准后间有量化结果显示，III期量化的一项现阶段修定的开发计划成本的之中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个大写字母近反映应当开发计划成本，而且因为参加调查的母公司只报告了均开发计划成本，这个大写字母十分完整。修定建议导致的最高的应当开发计划成本是变更是供应当商合同以及额外收取给委员不会的额度。而因此增高的间接开发计划成本不可否认远高于应当开发计划成本。据估算成功开发计划一个新药的额度(应当开发计划成本欠缺与临床开发计划的人力和设施间有关的开发计划成本)，推行一项III期量化建议的现阶段修定导致的间接开发计划成本的为近比应当开发计划成本高3-4倍。

建议修定加长了临床量化持续的时长，最大的代价是延期了零售商上应当用新的用药方法和那些无需得到这些药品的病患的时长。很多母公司都不太可能发现自己，应当减少大量修定建议的情形遭遇。

要减少可避免的建议修定，要对上游的研发计划和建议设计流程同步进行重要的改进。目前所越来越多的母公司采用预测性的量化，以在20世纪执行者阶段设法减少建议修改Hz。针对建议修定卓有成效后续量化，之外评估建议修定执行者对时长因素，对量化之中心执行者效能颗粒度量化，以及了解参加量化的受试者的经验。

当前所的药剂开发计划西北面很低的可能会、更是低的效能和很低的投资者环境之中，减少较易的建议修定，可以节省时长和额度，意味着资源的重新分配，并倡导量化很低效的执行者。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 重写：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

文中刊登于《国际药品检查动态量化》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5