新型抗癫痫药物：吡仑帕奈

全球目前约有五千万癫痫患者，虽然目前临床上运用的抗癫痫药已有数10种，但仍有1/3左右的患者由于耐药而没法控制发作，亟需开发新作用机制的抗癫痫药物予以医治。

吡仑帕奈（perampanel）是由卫材制药（EISAIINC）开发的世界首例非竞争性α氨基3羟基5甲基异恶唑4丙酸（AMPA）受体拮抗药，2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，用于对12岁以上、伴随或不伴随继发性全身大发作的部份发作癫痫病患者进行辅助医治。2015年6月22日，卫材公司宣布，美国FDA已批准扩大吡仑帕奈水合物（fycompa）的适应症，作为12岁及以上癫痫患者原发性全面强直阵挛癫痫发作的辅助医治。

吡仑帕奈为AMPA受体拮抗药，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用，是首个经FDA批准的AMPA受体拮抗剂类抗癫痫药物。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，触及一系列过度兴奋的神经系统疾病。谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括:N甲基D天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体（KAR）和α氨基3羟基5甲基4异恶哇受体（AMPAR），它们与离子通道耦联，构成受体通道复合物，介导快信号传递；另外一类属于代谢型受体（mGluRs），它与膜内G蛋白偶联，这些受体被激活后通过G蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。吡仑帕奈的半衰期长达106小时，因此可逐日服用一次，其中酶诱导剂可减少吡仑帕奈血浆浓度，下降其效率。

一项多中心的随机双盲安慰剂对比临床Ⅲ期实验已证实，吡仑帕奈作为辅助医治可将局灶性发作减少23.3%27.2%。另外一项临床Ⅲ期实验显示，吡仑帕奈可将全面强直阵挛发作减少76.5%（安慰剂组为38.4%，P<0.0001），另外吡仑帕奈组患者13周无发作的比率为30.9%，远大于安慰剂组的12.3%。

在吡仑帕奈与其他抗癫痫药适用的安全性和有效性的实验中，纳入病例为部份性发作患者中正在使用13种其他抗癫病药仍发作者。706例患者随机接受2、4、8mg/d吡仑帕奈和安慰剂，期间继续服用原来所用抗癫痫药；每周以2mg/d递增吡仑帕奈的剂量，到保持剂量后，继续医治13周；然后连接发作频率下降百分率及50%反应率；623例完成实验，发作频率分别下降10.7%（安慰剂）、13.6%（2mg）、23.3%（4mg，P<0.010），30.8%(8mg，P<0.0001)，50%响应率分别为17.9%、20.6%、28.5%和34.9%；实验显示吡仑帕奈与其他抗癫痫药适用可有效下降发作频率，其不良反应主要为头晕。

Ⅲ期临床试验中，4、8和12mg/d剂量组因不良反应停药的比例分别为3%、8%和19%，安慰剂组为5%。常见不良反应为头晕、思睡、眩晕、攻击、易怒、共济失调、视物模糊及构音困难，而体重增加、咳嗽、复视、视力模糊、恶心、呕吐及上呼道感染少见。特殊的需监控的不良反应包括神经精神事件，包括攻击性、愤怒、自杀心理、敌意、易激惹等，这些不良反应与剂量相干，最常见于医治的前6周。

口服吡仑帕奈后，药物迅速完全吸收，食品不会影响药物的吸收程度但会减慢吸收速度。药物主要通过CYP3A4、CYP3A5产生氧化还原反应和随后进行葡萄糖醛酸化后失活，接近一半的药物经粪便排泄．4分之一经尿排泄，中度肝功能不全的患者需要减量服用，对重度肝功能不全的患者、肾功能不全的患者或正在进行血液透析的患者，吡仑帕奈慎用。同时使用CYP诱导剂如抗癫痫药奥卡西平会下降吡仑帕奈血药浓度二分之一到三分之二，如果患者已使用了酶引诱型抗癫痫药．吡仑帕奈的初始医治剂量应当加大。服用吡仑帕奈的患者应当避免同时服用CYP3A4强诱导剂．例如利福平、金丝桃苷药物。

对没有同时服用酶引诱型抗癫痫药的患者，吡仑帕奈的初始剂量建议为逐日一次，一次2mg，睡前服用；可以2mg为单位加量，但是不能在l周内迅速增加到48m/日。对老年患者，剂量调剂不要过于频繁．建议每2周进行剂量调剂。推荐保持剂量为逐日812mg，逐日12mg与8mg相比可以更好地下降癫痫发作，但不良反应发生率也随之增加。每一个患者的服药剂量应根据临床疗效和患者耐受程度进行调剂。对同时服用酶引诱型抗癫痫药的患者，吡仑帕奈建议初始医治剂量为逐日4mg。在临床试验中，这些患者使用吡仑帕奈后癫痫发作率显著下落，而且12m/日剂量组的下落率高于8m/日剂量组。服用吡仑帕奈的患者如果加用或停用其他引诱型抗癫痫药，需要密切关注患者的临床反应和不良反应耐受性，且有必要进行药物调剂。

虽然吡仑帕奈的新作用机制使人激动，但需注意的是目前尚缺少与其他抗癫痫药物的比较研究，与其他抗癫痫药物的疗效比较仍不清楚。另外还需注意的是FDA曾正告医师，患者服用后出现的神经精神事件风险，在该药物的标签上有一个黑框正告，以提示医生和病人与该种药物有关的严重的神经精神事件风险，包括烦躁不安、攻击性、愤怒、焦虑、偏执、欣喜若狂、情绪激动和精神状态的变化；另外，FDA还指出，在一些患者中观察到有暴力偏向或威逼行动，医护人员在使用高剂量时应密切监测和视察患者。